De eerste Muppetfilm in twaalf jaar volgt Walter, de grootste Muppets fan ter wereld, hij is met zijn beste vrienden Gary en Mary op vakantie in Los Angeles. Hij ontdekt het slechte plan van de rijke oliemagnaat Tex Richman om het Muppet theater te sluiten en er een olieplatform van te maken. Er is 10 miljoen dollar nodig om het theater uit de handen te redden van de oliebaron. Walter, Mary en Gary willen Kermit helpen om de Muppets weer bij elkaar te brengen. Fozzy treedt nu op bij het Reno casino Tribute Band de Moopets, Miss Piggy is een plus-size fashion editor bij Vogue Paris, Animal is in een kliniek in Santa Barbara om zijn zelfbeheersing onder controle te krijgen en Gonzo is een zeer bekende loodgieter geworden.